3D打印技术制备生物医用高分子材料

来源:荣格医疗设备商情    关键词:3D打印, , 久久热技术,    发布时间:2019-04-01

设置字体:
近年来,对于 3D 打印技术制备生物医用高分子材料的研究开发受到了越来越多的关注。不同的生物相容高分子原料被久久热在线视频精品于 3D 打印技术,而这些 3D 成型高分子材料被用于体外细胞培养,或动物模型的软组织或硬组织修复中。本文主要介绍了近年来3D打 印技术在生物医用高分子材料制备中的研究进展,并对该领域的未来久久热在线视频精品和挑战进行了展望。

3D 打印技术 ( 又称 3D 快速成型技术或增材制造技术 ) 是 20 世纪 80 年代后期开始逐渐兴起的一项新兴制造技术,它是指在计算机控制下,根据物体的计算机辅助设计(CAD)模型或计算机断层扫描(CT)等数据, 通过材料的精确 3D 堆积,快速制造任意复杂形状3D物体的新型数字化成型技术[1~3]。

3D 打印技术的基本制造过程是按照“分层制造、 逐层叠加”的原理。例如,可以根据 CT 等成像数据, 经计算机 3D 建模转换后,再以 STL 格式文件输入到计算机系统中,并分层成二维切片数据,通过计算机控制的 3D 打印系统进行逐层打印,叠加后最终获得三 维产品。目前久久热在线视频精品较多的 3D 打印技术主要包括光固化立体印刷 (SLA)、熔融沉积成型 (FDM)、选择性久久热烧结 (SLS) 和三维喷印 (3DP) 等 ( 图 1)[3]。

3D 打印技术的久久热在线视频精品领域也在随着技术的进步而不断扩展,包括生活用品、机械设备、生物医用材料, 甚至是活体器官[6]。在生物医学领域,目前 3D 打印 技术在国际上已开始被久久热在线视频精品于器官模型的制造与手术分析策划、个性化组织工程支架材料和假体植入物的制造、以及细胞或组织打印等方面[6~8]。

例如,在骨科、口腔颌面外科等外科疾病中通常需 要植入假体代替损坏、切除的组织,以恢复相应的功能以及外观,然而,目前临床所使用的替代材料都是按照固定模式制造,难以与患者的缺损部位完美匹配,无法获得十分满意的效果。而利用 3D 打印技术则可以根据不同患者的 CT、磁共振成像 (MRI) 等成像数据,快速制造个性化的组织工程支架材料,甚至可以携带细胞对组织缺损部位进行原位细胞打印,该技术不仅能实现材 料与患者病变部位的完美匹配,而且能在微观结构上调 控材料的结构,以及细胞的排列,更有利于促进细胞的生长与分化,获得理想的组织修复效果。

在近年来,3D 打印技术被越来越多的久久热在线视频精品于生物医用材料的制备。另外,生物相容与生物可降解高分子在生 物医学久久热在线视频精品,尤其是组织工程久久热在线视频精品中具有独特的优势,因此,3D 打印技术应 用于制备生物医用高分子材料的研究在 近年来取得了显著的进展。本综述着重总结了近年来利用不同的 3D 打印技术在制备生物医用高分子材料,包括生物可降解组织工程支架材料、水凝胶,以及携带细胞的生物打印系统方面的研究进展。

久久热在线视频精品

光固化立体印刷技术 (SLA) 使用的原料为液态光敏树脂,也可在其中加入其他材料形成复合材料。它是采用计算机控制下的紫外久久热束以计算机模型的各分层截面为路径逐点扫描,使被扫描区内的树脂薄层产生光聚合或光交联反应后固化,当一层固化完成后,在垂直方向移动工作台,使先前固化的树脂表面覆盖一层新的液态树脂,逐层扫描、 固化,最终获得三维原型。

SLA 技术具有高精度、性能稳定、 产品力学强度高等优点,其缺点是成型产品需要清洗除去杂质,可能造成产品变形。SLA 技术是目前技术最成熟和久久热在线视频精品最广的 3D 打印技术。目前常用于 SLA 技术制备生物可降解支架材料的高分子原料包括光敏分子修饰的聚富马酸二羟丙酯 (PPF)、聚 (D,L- 丙交酯 ) (PLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚碳酸酯, 以及蛋白质、多糖等天然高分子。为了降低液态树脂原料的黏度,还需要加入小分子的溶剂或稀释剂,常用的如可参与光聚合反应的富马酸二乙酯 (DEF) 和 N- 乙烯基吡咯烷酮 (NVP),以及不参与聚合反应的乳酸乙酯[9,10]。

该技术获得的 3D 成型材料具有可调控的孔尺寸、孔隙率、贯通性和孔分 布[11]。韩国浦项科技大学 Cho 等以 PPF 为原料,通过利用 SLA 技术制备的多孔支架具有与人松质骨相似的力学性质,并发现支架能促进成纤维细胞的黏 附与分化[12]。通过将 PPF 支架移植 到兔皮下或颅骨缺损部位的实验表明, PPF 支架会在动物体内引起温和的软组织和硬组织响应[12]。移植 2 周后会出现炎性细胞、血管生成和结缔组织形成,然而,到第 8 周,炎性细胞密度降低并形成更规则的结缔组织。脂肪族聚酯 ( 如聚 (D,L- 丙交酯 )(PLA) 和聚 (ε- 己内酯 )(PCL)) 由于具有良好的生物相容性和可调节的生物降解性能,因此目前被广泛久久热在线视频精品于生物医用领域。

以脂肪族聚酯为原料的 3D 打印成 型技术也受到了越来越多的关注。荷兰屯特大学 Grijpma 等以富马酸封端的 3 臂聚 (D,L- 丙交酯 )((PLA-FA)3) 为原料, N- 乙烯基吡咯烷酮 (NVP) 为稀释剂和 共聚单体,通过立体印刷技术制备了具 有规整螺旋孔结构的可降解组织工程支架 ( 图 2(B))[13]。支架材料的亲水性可以根据 NVP 共聚单体的含量调节。支 架材料的杨氏模量则受到材料的含水量 的影响。经水中浸泡后的支架,杨氏模 量随着 NVP 含量的增加而降低,而干燥 状态下的材料的杨氏模量则随着 NVP 含 量的增加而升高。研究发现该支架材料 能促进鼠前成骨细胞的黏附与增殖。

另外,同一课题组还以甲基丙烯酸 酯封端的线性或多臂 PLA 为原料,以乳 酸乙酯为非反应稀释剂,制备了可降解的多孔支架[10]。支架材料的力学性 质受到原料分子量的影响,如以较高分子量的线性 PLA 为原料的产品具有较高 的力学强度,而多臂 PLA 原料臂长只有 高于 600g/mol 时才具有较好的力学性 质。聚 (ε- 己内酯 )(PCL) 由于具有较低的熔点,因此以双键修饰的 PCL 为原 料,可以不需要添加溶剂,这样能避免支架材料中残留溶剂[14]。研究发现, 获得的支架与 CAD 模型能精确匹配, 没有发生明显的收缩。材料的平均孔径 和孔隙率分别为 465μm 和 70.5%。以 双键修饰的脂肪族聚酯,如 PLA 或聚 (D, L- 乳酸 -ε- 己内酯 )(PLACL) 为原料, 根据模型设计,可制成具有不同内部孔结构的生物可降解支架材料,如立方形、 菱形、螺旋行等孔结构[15]。获得 3D 成型产品的整体结构对应于 CAD 模型的精确度达到 95%。

3D 打印植入体

聚碳酸酯也是一类久久热在线视频精品广泛的生物降解高分子材料。因此, 聚碳酸酯也被用于立体印刷的树脂原 料。 日本 州大学的 Matsuda 等以丙烯酸酯修饰的聚(三亚甲基碳酸酯 )(PTMC) 为原料,通过微立体印刷技术,制备了三维微柱、微条、微锥和多微通道结构[16]。在材料中引入聚 乙二醇 (PEG) 组分会降低材料的细胞黏附性。通过在老鼠皮下的移植实验,发现 PEG 的含量与分子量会对材料的 溶胀率、降解速率,以及药物担载和释放能力产生明显的影响。此外,支架的几何形态 ( 如孔径 ) 对于材料的细胞黏附性产生明显的影响[17~19]。支架材料的物理参数 ( 如力学硬度、 孔径、通道几何形状等 ) 能对细胞的信号表达和分化产生显著影响。

研究发现,对于具有螺旋孔结构的支架,具有较大孔径的材料能获得较高的细胞密度[20]。具有高渗透性、多孔通道和力学硬度的支架能明显促进成骨细胞的信号表达[21]。此外, 3D 成型支架材料的生物相容性和细胞 / 组织响应性可以通过引入生物活性分子来调节。通过使用生物活性短肽 ( 如 RGD、生 物素等 ) 对材料进行表面修饰,可以调节材料与细胞的相互作用, 能促进细胞在材料表面的黏附、增值与分化[22~24]。

另外,考虑到 ( 甲基 ) 丙烯酸酯的残留可能会造成对皮肤的刺激及其他毒性,具有较低细胞毒性的乙烯酯也被用于立体印刷的原料单体[25]。乙烯酯具有与 ( 甲基 ) 丙烯酸酯相当的转化率和产品压痕模量。通过细胞实验对比,乙烯酯具 有比 ( 甲基 ) 丙烯酸酯更低的细胞毒性。将材料移植入成年新西兰白兔的股骨远端缺损部位后,组织学分析显示材料具有良好的动物体内相容性。

由于羟基磷灰石 (HA) 具有优良的骨诱导性能,因此 HA 与光敏高分子一起作为原料,可用于制备具有生物活性的骨组织工程支架材料。韩国浦项科技大学 Cho 等使用 PPF/HA 为原料,制备了 3D 复合支架材料[26]。获得的支架材料的孔和骨架结构均一,且孔间相互贯通,使用 HA 粉末能有效地产生纳米 / 微米尺度形态。 加入 HA 能进一步促进胚胎成骨细胞前体细胞在支架上的黏附和增殖。日本东京医科大学的Matsuo 等以聚 (L- 乳酸 /HA) (PLLA/HA) 为原料,制备了可吸收多孔托架,辅助牙齿移植材料 一起,用于下颌骨肿瘤切除后的下颌骨重建,获得了比金属钛支架更好的修复效果[27]。

另外,以碳酸酯寡聚体 - 双甲基丙烯酸酯 (OCM-2)/HA 为原料,利用立体印刷技术制成的复合材料能促进骨形成, 以及材料与骨的结合[28,29]。尤其是,材料经过超临界 CO2 处理后,增加了材料与骨组织的接触面积,显著提高了 材料的生物相容性。

总结

本文主要总结了近年来 3D 打印技术久久热在线视频精品于生物医用高分子材料制备方面的研究进展,比较了不同 3D 打印技术各自的优势和局限性,并对 3D 成型高分子支架材料在细胞培养或动物模型的组织修复方面的久久热在线视频精品进行了讨论。

目前常用的几种 3D 打印技术都具有各自的优势和局限参光固化立体印刷技术制备的 3D 材料精度高、力学强度较高,但在后处理除去有机溶剂等杂质过程中需要避免成型产品发生变形。熔融沉积成型技术制备的成型产品精度高、表面质量好,但是需要高温将原料熔融。选择性久久热烧结技术的优势则是加工速度快、无需使用支撑材料,其缺点是高加工温度、成型产品表面粗糙等。另外,3D 喷印技术操作简单、 快速成型、制备条件温和,然而,其成型产品的力学强度较低。 因此,在选择不同方法制备三维高分子支架材料时,还需结合原料的特点以及对成型产品的性能要求。

目前,3D 打印技术在硬组织工程支架材料的制备方面获得了较多的关注和研究进展。然而,总的来说,3D 打印技术在生物医用高分子材料的制备领域仍处于初始阶段。

要实现 3D 打印技术在临床的久久热在线视频精品还面临很多挑战。首先 对于高分子原料的选择是影响 3D 成型材料久久热在线视频精品的重要因素, 其中主要包括高分子的生物相容性、生物响应性、降解性能、 力学性质等。此外,在 3D 打印及后处理过程中需要保持成型 材料的生物相容性,以及表面或内部细胞的存活率。最后, 需要阐明细胞在 3D 支架材料内部的黏附、生长和分化的机制, 尤其是材料与细胞相互作用的机制。


参考资料:

1 LeongKF,CheahCM,ChuaCK。Biomaterials,2003,24:2363 ~ 2378

2 YeongWY,ChuaCK,LeongKF。Chanfrasekaran,TrendsinBiotechnology,2004,22:643 ~ 652

3 SeolYJ,Jang,TY,ChoDW。SoftMatter,2012,8:1730 ~ 1735

4 MelchelsFPW,FeijenJ,GrijpmaDW。Biomaterials,2010,31:6121 ~ 6130

5 ZeinI,HutmacherDW,TanKC,TeohSH。Biomaterials,2002,23:1169 ~ 1185

6 DerbyB。Science,2012,338:921 ~ 926

7 MinnsRJ,BibbR,BanksR,SuttonRA。MedicalEngineering & Physics,2003,25:523 ~ 526

8 MahaisavariyaB,SitthseripratipK,Oris,TongdeeT。InjuryExtra2006,37:176 ~ 180

9 CookeMN,FisherJP,DeanD,RimnacC,MikosAG。JBiomedMaterResB:ApplBiomater2002,64B:65 ~ 69

10 MelchelsFPW,FeijenJ,GrijipmaDW。Biomaterials,2009,30:3801 ~ 3809

11 LeeKW,WangS,FoxBC,RitmanEL,YaszemskiMJ,LuL。Biomacromolecules,2007,8:1077 ~ 1084

12 ShinJH,LeeJW,JungJH,ChoDW,LimG。JMaterSci,2011,46:5282 ~ 5287

13 JansenJ,MelchelFPW,GrijpmaDW,FeijenJ。Biomacromolecules,2009,10:2

14 ~ 220 14 ElomaaL,TeieiraS,HakalaR,KorhonenH,GrijpmaDW,SeppalaJU。ActaBiomaterialia,2011,7:3850 ~ 3856

15 MelchelsFPW,BertoldiK,GabbrielliR,VeldersAH,FeijenJ,GrijpmaDW。Biomaterials,2010,31:6909 ~ 6916

16 KwonIK,MatsudaT。Biomaterials,2005,26:1675 ~ 1684

17 LeeSJ,KangHW,ParkJK,RhieJW,HahnSK,ChoDW。BiomedMicrodevices,2008,10:233 ~ 241

18 MizutaniM,ArnoldSC,MatsudaT。Biomacromolecules,2002,3:668 ~ 675

19 MatsudaT,MizutaniM。JBiomedMaterRes,2002,62:395 ~ 403

20 MelchelsFPW,TonnarelliB,OlivaresAL,MartinI,LacroixD,FeijenJ,WendtDJ,GrijpmaDW。 Biomaterials,2011,32:2878 ~ 2884

21 KimK,DeanJ,BreithauptR,MikosAG,FisherJP。Biomaterials,2011,32:3750 ~ 3763

22 LanPX,LeeJW,SeolYJ,ChoDW。JMaterSciMaterMed,2009,20:271 ~ 279

23 NorthenTR,BruneDC,WoodburyNW。Biomacromolecules,2006,7:750 ~ 754

24 FarsariM,FilippidisG,DrakakisTS,SambaniK,GeogiouS,PapadakisG,GizeliE,FotakisC。AppSurfSci, 2007,253:8115 ~ 8118

25 HellerC,SchwentenweinM,RussmuellerG,VargaF,StampflJ,LiskaR。JPolymSciPartA;PolymChem, 2009,47:6941 ~ 6954

26 LeeJW,AhnGS,KimDS,ChoDW。MicroelectronicEngineering,2009,86:1465 ~ 1467

27 MatsuoA,ChibaH,TakahashiH,ToyodaJ,AbukawaH。Odontology,2010,98:85 ~ 88

28 PopovVK,EvseevAV,IvanovAL,RoginskiVV,VolozhinAI,HowdleSM。JMaterSciMaterMed,2004, 15:123 ~ 128

29 BarryJJA,EvseevAV,MarkovMA,UptonCE,ScotchfordCA,PopovVK,HowdleSM。ActaBiomaterialia, 2008,4:1603 ~ 1610



作者:贺超良 汤朝晖 田华雨 陈学思

中国科学院长春久久热在线视频精品化学研究所中科院生态环境高分子材料重点实验室 长春 130022